Dokhotel.ru

Метаболические эффекты инсулина

Метаболизм инсулина

Физиологически нецелесообразно синтезировать и секретировать инсулин с тем, чтобы его почти сразу метаболизировать. Скорее организм, как рачительная хозяйка запасает энергию в удобной форме, что использовать по потребности. Интересно, что через сутки голодания гликоген печени полностью исчерпан и единственным источником глюкозы крови остается глюконеогенез [Смирнова О.М., 2005]

Полагаем, что прохождение секретированного инсулина в первую очередь через портальный кровоток служит, по меньшей мере, двум целям: во-первых, синтезу гликогена, депонируя тем самым избыток глюкозы; во-вторых, регуляции уровня инсулинемии, препятствуя гиперинсулинемии. Эту задачу решает и жировая ткань. Учитывая высокую чувствительность адипоцитов, она способна связать огромную часть инсулина, депонируя избыток макроэргов и препятствуя его избыточному действию гормона на ткани. Ожирение тесно связано с гиперинсулинемией и, по-видимому, имеет защитный компенсаторный характер.

Инсулин после связывания с рецепторами гепатоцитов перемещается к лизосомам, где подвергается действию, по крайней мере, двух ферментов. Глютатионинсулинтрансгидрогеназа, разрушая дисульфидные мостики, высвобождает α- и β-цепи. Цитоплазматическая инсулиновая протеаза инактивирует инсулин путем разрыва α- и β- цепей. Полагаем, что разрушение инсулина не является только прерогативой гепатоцитов, этот процесс происходит во всех клетках.

Деградация связанного с рецептором гормона и индуцированное инсулином снижение концентрации рецепторов (так называемый феномен регулируемого понижения, или down regulation) являются взаимосвязанными процессами. Существует состояние динамического равновесия между скоростью внедрения инсулинорецепторных комплексов, их деградацией и рециркуляцией, повторным включением в структуру мембраны, а также скоростью их синтеза.

Это подтверждается тем фактом, что концентрация инсулина, необходимая для начала снижения концентрации рецепторов, обратно пропорциональна величине и скорости внедрения гормона в клетку; при условиях, вызывающих уменьшение количества рецепторов, повышается скорость пиноцитоза в клетке.

Обнаружено, что эритроциты способны накапливать и транспортировать инсулин [Сандуляк Л.И.,1987]. Связывая избыток инсулина и отдавая его при повышенной потребности, эритроциты стабилизируют активную концентрацию гормона, сглаживают резкие изменения ее при физиологических сдвигах секреции и метаболизма.

В такой же мере инсулин связывается и с эндотелиоцитами, вызывая их пролиферацию. Эндотелиоциты наиболее уязвимы для различных факторов, находящихся в системном и тканевом кровотоке в связи с их уникальным положением на границе между циркулирующей кровью и тканями. Эндотелиоциты обладают повышенной гормональной чувствительностью и синтетической активностью.

Около 40% инсулина (по данным некоторых авторов, 15-20%) инактивируется почками. Гормон фильтруется в клубочках, а в проксимальных канальцах почти полностью реабсорбируется и разрушается протеолитическими ферментами. Следует отметить, что при почечной недостаточности поглощение и деградация инсулина почками уменьшаются до 9-10%, поэтому у больных сахарным диабетом при почечной недостаточности потребность в инсулине уменьшается.

Роль почек в инактивации экзогенного инсулина велика, так как, всасываясь из места инъекции, инсулин попадает в большой круг кровоснабжения и почки, а эндогенный инсулин сначала поступает в печень и лишь затем меньшая его часть – в большой круг кровообращения и почки. В почках инсулин фильтруется в клубочках, а в проксимальных канальцах почти полностью реабсорбируется и разрушается протеолитическими ферментами, причем эндосомально-лизосомальный путь инактивации инсулина в почечных канальцах практически отсутствует.

Действие инсулина на метаболические процессы

процесс печень является наиболее важным объектом при нагрузке глюкозой транспорт глюкозы свободный по градиенту концентрации мышцы инсулин увеличивает проницаемость покоящейся мышцы для глюкозы. В работающей мышце транспорт глюкозы независим от инсулина. жировая ткань инсулин увеличивает транспорт глюкозы в клетку. Конечными продуктами являются a-глицерофосфат и жирные кислоты
синтез гликогенаÝ активирует гликогенсинтетазу активирует гликогенсинтетазу незначительно активирует гликогенсинтетазу
Гликоген олиз ß снижает активность фосфорилазы. Для этого эффекта нужны небольшие количества инсулина. Выход – свободная глюкоза снижает активность фосфорилазы. Выход – пируват и лактат
гликолизÝ повышает активность глюкокиназы и фосфофруктокиназы повышает активность глюкокиназы и фосфофруктокиназы такой же, но незначительный эффект
глюконео-генезß снижает активность фосфоэнолпируват-карбоксикиназы. Для этого эффекта нужны большие количества инсулина.
липогенезÝ стимулирует ацетил-СоА-карбоксилазу
липолизß ингибирует гормончувствительную липазу липолиз снижается при увеличении количества субстрата – глицерина
обмен белков увеличивает поглощение большинства аминокислот, стимулирует синтез белка, тормозит распад белков и снижает окисление аминокислот

Снижение концентрации глюкозы в крови стимулирует секрецию глюкагона. Под влиянием глюкагона происходит распад гликогена в печени до глюкозы. В результате этого повышается содержание глюкозы в крови.

ГЛЮКАГОН – пептидный гормон, участвующий в поддержании углеводного обмена; является физиологическим антагонистом инсулина, а также стимулятором его секреции. Глюкагон секретируется альфа-клетками островков поджелудочной железы животных и человека. Помимо альфа-клеток поджелудочной железы, глюкагон секретируется аргирофильными клетками слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки.

Биологическое действие глюкагона в огрганизме происходит в трех основных направлениях: а) активное участие в процессе гомеостаза глюкозы; б) стимуляция секреции инсулина и в) липолитическое действие. Гипергликемический эффект глюкагона при введении животным обусловлен его воздействием на процесс распада гликогена в печени. Это связано со стимуляцией глюкагоном перехода неактивной формы фосфорилазы В в активную фосфорилазу А, которая вызывает распад гликогена до глюкозо-6-фосфата. Гликогенолитическое действие глюкагона наступает при концентрации его 1 ммкг/мл.

Читать еще:  ТОП 7 причин, почему болит головка члена

В норме глюкагон предотвращает чрезмерное снижение глюкозы в крови, которое может произойти при усилении секреции инсулина. При снижении уровня сахара в крови выделение глюкагона увеличивается, что приводит к восстановлению содержания глюкозы до исходного уровня. Глюкагон оказывает значительно более выраженное гликогенолитическое действие, чем адреналин; в отличие от адреналина, также усиливающего распад гликогена в печени, глюкагон не влияет на распад гликогена в мышцах. Установлено, что физиологическое действие глюкагона двояко: как антагониста и как стимулятора секреции инсулина.

Глюкагон – липолитический гормон, мобилизующий жирные кислоты из жировой ткани. При этом также проявляется его контринсулярный эффект, поскольку инсулин способствует липогенезу. Механизм липолитического действия глюкагона проявляется через систему аденилатциклазы, активирующей ферменты липолиза.

Рисунок 18. Гормональная регуляция уровня глюкозы в крови

В экспериментах глюкагон способствует секреции тиреокальциотонина и тем самым вызывает снижение содержания кальция в крови; Глюкагон оказывает положительное хронотропное действие на синусовый ритм, положительное инотропное действие на миокард, ускоряет предсердно-желудочковую проводимость и несколько уменьшает периферическое сопротивление. Это воздействие происходит независимо от действия катехоламинов и обусловлено активированием аденилатциклазы и гликогенолиза в мышце сердца.

В состоянии покоя клетки мозгового слоя надпочечников постоянно секретируют небольшие количества адренаналина и норадреналина. Под влиянием внешнего или внутреннего стрессирующего фактора, например в ситуациях, требующих большого физического или умственного напряжения, а также при инфекции и травме, резко повышаются секреция адреналина и норадреналина. Катехоламины стимулируют гликогенолиз в печени и мышцах. Увеличение синтеза цАМФ под влиянием катехоламинов и в большей степени адреналина активирует фосфорилазу печени, распад гликогена и образование большого количества свободной глюкозы. При этом увеличиваются поглощение кислорода, затраты энергии в связи с усилением сердечной деятельности, повышением мышечного тонуса и окислением молочной кислоты в печени.

Глюкокортикоиды вызывают повышение содержания глюкозы в плазме крови (гипергликемия). Этот эффект обусловлен стимулированием процессов глюконеогенеза в печени, т.е. образования глюкозы из аминокислот и жирных кислот. Глюкокортикоиды угнетают активность фермента гексокиназы, что ведет к уменьшению утилизации глюкозы тканями.

Соматотропный гормон при длительном повышении концентрации становится контринсулярным. Гормон роста увеличивает выход глюкозы в печеночные вены, усиливает глюконеогенез, уменьшает поглощение глюкозы на периферии, а также усиливает липолиз, в результате чего в крови повышается концентрация свободных жирных кислот, которые подавляют действие инсулина на мембранный транспорт глюкозы.

Жировой обмен

Жиры являются одним из основных источников энергии: 40-50% энергопродукции организма обеспечивается триглицеридами (триацилглицерины), на долю которых приходится более 95% всех липидов. В организме нормального человека с массой 70 кг на долю жировой ткани приходится 12 кг (110 000 ккал). Наряду с этим в крови определяется дополнительно 3 г триглицеридов (30 ккал), 0,3 г свободных жирных кислот (3 ккал) и 0,2 г кетоновых тел (0,8ккал).

Липогенез – процесс синтеза жирных кислот, интенсивно протекающий в печени и жировой ткани. При эстерификации жирных кислот с глицерином образуются триглицериды. В печени и жировой ткани инсулин увеличивает синтез жирных кислот и триглицеридов. Липолиз – процесс гидролиза липидов с образованием неэстерифицированных жирных кислот и глицерина – катализируется внутриклеточной гормональнозависимой липазой (триацилглицериновая липаза), которая воздействует на триглицериды и стимулируется цАМФ. Липаза лимитирует скорость липолиза, а образование цАМФ под влиянием аденилатциклазы находится в свою очередь под контролем различных гормонов.

Мембрана адипоцитов содержит рецепторы, взаимодействующие с гормонами, обладающими липолитическими свойствами (катехоламины, АКТГ, СТГ), и рецепторы к инсулину. В результате действия липолитических гормонов повышается активность аденилатциклазы, увеличивается образование цАМФ, активизируются гормончувствительная липаза и липолиз. Взаимодействие инсулина с соответствующими рецепторами, наоборот, приводит к угнетению аденилатциклазы, снижению концентрации цАМФ и торможению липолиза. Липолиз увеличивается во время голодания, при продолжительной работе, охлаждении, стрессе. Липолитическое действие катехоламинов (адреналина, норадреналина) и глюкагона осуществляется путем активации аденилатциклазы. С физиологической точки зрения, роль норадреналина в процессе липолиза представляется более важной, чем адреналина. Он образуется в адренергических нервных окончаниях в жировой ткани и обеспечивает мобилизацию жирных кислот.

Гормон роста оказывает мощное липолитическое действие, которое отличается от действия катехоламинов. Он вызывает увеличение концентрации свободных жирных кислот в плазме через 2-3 часа. Это действие, отмечающееся при введении даже небольших доз СТГ, по-видимому, связано с торможением процесса реэстерификации свободных жирных кислот. Тем не менее, СТГ оказывает определенное модулирующее влияние и на активность аденилатциклазы.

Другие гипофизарные гормоны (АКТГ, ТТГ, меланоцитостимулирующий гормон) также оказывают липолитическое действие, хотя и менее выраженное, чем у СТГ.

Читать еще:  Болезни мужских половых органов

Тиреоидные гормоны и кортикостероиды оказывают пермиссивное (разрешающее) действие на липолиз, поскольку липолитический и калоригенный эффекты катехоламинов не проявляются в отсутствие кортикостероидов и тиреоидных гормонов. Имеются данные о том, что ТТГ, АКТГ, гормоны щитовидной железы и коры надпочечников индуцируют синтез аденилатциклазы и, следовательно, принимают непосредственное участие в стимуляции липолиза.

Как уже отмечалось, инсулин обладает характерным антилиполитическим свойством, и при сахарном диабете вследствие увеличения липолиза повышается концентрация свободных жирных кислот в плазме, снижению которой способствует инсулинотерапия.

Белковый обмен.

Белки в организме также являются источником энергии. Они содержатся главным образом в мышцах и их количество составляет в организме здорового человека массой 70 кг около 6000 г, что соответствует 24 000 ккал. Циркуляция их в крови в виде аминокислот незначительна и составляет всего 6 г, или 24 ккал.

По воздействию на белковый обмен все гормоны можно разделить на две большие группы: 1) гормоны, первичное действие которых – стимуляция процессов транскрипции – проявляется в ядре клетки (стероидные и тироидные гормоны); 2) гормоны, стимулирующие процессы трансляции, происходящие в цитоплазме клетки.

Анаболическое действие инсулина заключается в ускорении проникновения аминокислот через мембрану клетки и включения их в белки, что вызывает снижение уровня аминокислот в крови. Это действие инсулина не зависит от синтеза РНК. и не угнетается актиномицином. Инсулин снижает активность аминотрансфераз и ферментов цикла мочевины. Последний эффект инсулина характеризуется повышением активности РНК-полимеразы и концентрации РНК в печени. При этом увеличивается скорость образования полисом и рибосом.

Действие инсулина на синтез белка в печени противоположно действию глюкагона, который усиливает катаболизм аминокислот и мобилизует их для процессов глюконеогенеза.

Основным эффектом действия гормона роста является стимуляция анаболичесих процессов, чем и обусловливается ускорение роста скелета при гиперсекреции этого гормона. Он, так же как инсулин, стимулирует транспорт аминокислот и их включение рибосомами в белки, повышает скорость образования полисом и рибосом, активность РНК-полимеразы, увеличивает количество РНК в клетках, что сопровождается повышением скорости синтеза белков. Гормон роста угнетает активность ферментов, разрушающих аминокислоты, повышает уровень инсулиноподобных факторов роста I и II (ИФР I и II) в сыворотке крови, стимулирует синтез коллагена в костях, коже, других органах и тканях организма.

Тиреоидные гормоны не влияют на транспорт аминокислот. Под действием этих гормонов возрастает активность ферментов, в том числе глицеролфосфатдегидрогеназы, цитохромоксидазы, цитохрома С, NAD-изолимонной дегидрогеназы, а также РНК-полимеразы и увеличивается синтез РНК (включая м-РНК).

Под влиянием эстрогенов увеличивается содержание РНК, что приводит к усилению синтеза белка.

Андрогены оказывают на белковый обмен такое же действие, как и эстрогены. Кроме того, тестостерон и другие андрогены влияют на развитие мышечной ткани, улучшая транспорт аминокислот и повышая активность РНК-полимеразы.

Таким образом, гормоны регулируют все виды обмена веществ (углеводный, жировой, белковый, минеральный и др.), поддерживая постоянство внутренней среды, которое, как установил еще Клод Бернар, является непременным условием жизнедеятельности организма.

У инсулина два механизма действия

Сокращения и аббревиатуры, присутствующие на странице:
  • p85, p110 (protein 85, protein 110) – название произошло от молекулярной массы белков 85 кДа и 110 кДа, субъединицы фермента фосфоинозитол-3-киназы,
  • IRS (insulin receptor substrate) – субстрат инсулинового рецептора,
  • PDK1 (3-phosphoinositide dependent protein kinase-1) – 3-фосфоинозитол-зависимая протеинкиназа-1,
  • DNA-PK (DNA-dependent protein kinase) – ДНК-зависимая протеинкиназа,
  • AKT1 (RAC-alpha serine/threonine-protein kinase) – серин-треониновая киназа, иначе называется протеинкиназа B,
  • PIP 3 (phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate) – фосфатидилинозитол-(3,4,5)-трифосфат (ФИФ3),
  • Shc (Src (homology 2 domain containing) transforming protein 1) – белок семейства src-киназ, является субстратом инсулинового рецептора,
  • Grb (growth factor receptor bound protein) – белок, связывающийся с рецептором фактора роста, является субстратом инсулинового рецептора,
  • Ras – белок семейства ГТФ-аз, относится к онкогенам,
  • GAP (GTPase activating factor) – белок, активирующий ГТФ-азную активность белка Ras,
  • GEF (GTF exchange factor) – белок, ускоряющий диссоциацию комплекса Ras-ГДФ,
  • SOS (son of sevenless) – белок, участвующий в обмене ГДФ на ГТФ,
  • Raf -–белок, относящийся к семейству серин-треониновых протеинкиназ,
  • MAPK (mitogen-activated protein kinase) – митоген-активируемая протеинкиназа,
  • ERK (extracellular signal-regulated kinase) – киназа, регулируемая внеклеточным сигналом (синоним MAPK),
  • MAPK-K (mitogen-activated protein kinase kinase) – киназа митоген-активируемой киназы,
  • MEK (MAPK/ERK kinase) – киназа ферментов MAPK и ERK (синоним MAPK-К),
  • CREB (cAMP response element-binding protein) – белок, связывающийся с цАМФ-чувствительным элементом (на ДНК),
  • CRE (cAMP-response elements) – участки ДНК, регулируемые за счет изменения количества цАМФ в клетке (при участии белка CREB)/

Активация инсулинового рецептора

Рецептор инсулина представляет собой гликопротеин, построенный из двух димеров, каждый из которых состоит из α- и β-субъединиц,(αβ)2. Обе субъединицы кодируются одним геном 19 хромосомы и формируются в результате частичного протеолиза единого предшественника. Период полужизни рецептора составляет 7-12 часов. При присоединении инсулина изменяется конформация субъединиц и они связываются друг с другом, образуя микроагрегаты.

Читать еще:  При всд болит желудок – О метеоризме

Связывание инсулина с рецептором инициирует ферментативный каскад реакций фосфорилирования . Первым делом аутофосфорилируются тирозиновые остатки на внутриклеточном домене самого рецептора. Это активирует рецептор и ведет к фосфорилированию остатков серина на особом белке, называемом субстрат инсулинового рецептора (IRS или СИР). Таких IRS выделяют четыре типа – IRS‑1, IRS‑2, IRS‑3, IRS‑4. Также к субстратам инсулинового рецептора относят белки Grb-1 и Shc, которые отличаются от IRS аминокислотной последовательностью.

Дальнейшие события могут развиваться по двум направлениям:

1. Процессы, связанные с активацией фосфатидилинозитол-3-киназы – в основном контролируют метаболические реакции обмена белков, углеводов и липидов (быстрые и очень быстрые эффекты инсулина). Сюда же относятся процессы, которые регулируют активность глюкозных транспортеров (ГлюТ) и поглощение глюкозы.

2. Реакции, связанные с активностью ферментов MAP-киназ – в целом управляют активностью хроматина (медленные и очень медленные эффекты инсулина).

Тем не менее, в клетке присутствуют ферменты, чувствительные к активации и того и другого каскадного пути.

Два пути реализации эффектов инсулина

Реакции, связанные с активностью фосфатидилинозитол-3-киназы

После активации IRS-белок и целый ряд вспомогательных белков способствуют закреплению на мембране гетеродимерного фермента фосфатидилинозитол-3-киназы , содержащего регуляторную p85 и каталитическую p110 субъединицы.

Эта киназа фосфорилирует мембранный фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат по 3-му положению до фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата (PIP3). Считается, что PIP3 может выступать в качестве мембранного якоря для других элементов при действии инсулина.

Действие фосфатидилинозитолдифосфат-3-киназы на фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат

После образования фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата (PIP 3 ) происходит активация протеинкиназы PDK-1 , которая вместе с ДНК-протеинкиназой (DNA-PK) дважды фосфорилирует протеинкиназу B ( AKT1 ), которая прикрепляется к мембране также благодаря PIP3.

Фосфатидилинозитол-3-киназный механизм действия инсулина

Фосфорилирование активирует эту протеинкиназу В (АКТ1) , она покидает мембрану и перемещается в цитоплазму и ядро клетки, где фосфорилирует многочисленные белки-мишени (более 100 штук), которые обеспечивают дальнейший клеточный ответ:

  • в частности, именно действие протеинкиназы В (АКТ1) приводит к перемещению глюкозных транспортеров ГлюТ-4 на клеточную мембрану и к поглощению глюкозы миоцитами и адипоцитами,
  • также, например, активная протеинкиназа В (АКТ1) фосфорилирует и активирует фосфодиэстеразу (ФДЭ), гидролизующую цАМФ до АМФ, в результате чего концентрация цАМФ в клетках-мишенях снижается . Поскольку при участии цАМФ активируется протеинкиназа А, стимулирующая гормон-чувствительную липазу и фосфорилазу гликогена , то в результате действия инсулина в адипоцитах происходит подавление липолиза , а в печени – остановка гликогенолиза .

Реакции активации фосфодиэстеразы
  • еще одним примером является действие протеинкиназы В (AKT) на киназу гликогенсинтазы. Фосфорилирование этой киназы инактивирует ее и в результате она не в состоянии действовать на гликогенсинтазу, фосфорилировать и инактивировать ее. Таким образом, влияние инсулина приводит к удержанию гликогенсинтазы в активной форме и к синтезу гликогена.

Реакции, связанные с активацией MAP-киназного пути

В самом начале развертывания этого пути в действие вступает еще один субстрат инсулинового рецептора – белок Shc , связывающийся с активированным (аутофосфорилированным) инсулиновым рецептором. Далее Shc-белок взаимодействует с Grb-белком и вынуждает его присоединиться к рецептору.

Также в мембране постоянно присутствует белок Ras , который в спокойном состоянии связан с ГДФ. Поблизости от Ras-белка находятся «вспомогательные» белки – GEF , SOS и белок GAP .

Формирование комплекса белков Shc-Grb активирует группу GEF-SOS-GAP и приводит к замене ГДФ на ГТФ в составе Ras-белка , что вызывает его активацию. Активный комплекс Ras-ГТФ передает активирующий сигнал на протеинкиназу Raf-1 .

При активации протеинкиназы Raf-1 происходит ее присоединение к плазматической мембране, фосфорилирование дополнительными киназами по остаткам тирозина, серина и треонина, а также одновременное взаимодействие с рецептором инсулина.

Далее активированная Raf-1 фосфорилирует и активирует киназу MAPK-K (MEK), которая в свою очередь фосфорилирует следующую киназу МАPК (ERK).

MAP-зависимый путь реализации эффектов инсулина

1. После активации МАP-киназа (МАРК) самостоятельно или при участии дополнительных киназ запускает фосфорилирование белков цитоплазмы, что изменяет их активность, например:

  • активация фосфолипазы А2 приводит отщеплению от фосфолипидов арахидоновой кислоты, которая далее превращается в эйкозаноиды,
  • активация рибосомальной киназы запускает процесс трансляции белков,
  • активация протеинфосфатаз приводит к дефосфорилированию многих ферментов.

2. Весьма масштабной по последствиям является передача инсулинового сигнала в ядро. МАP-киназа самостоятельно фосфорилирует и этим активирует ряд факторов транскрипции , обеспечивая считывание определенных генов, важных для деления, дифференцировки и других клеточных ответов.

Одним из белков, связанных с этим механизмом, является транскрипционный фактор CREB ( cAMP-response element-binding protein ). В неактивном состоянии фактор дефосфорилирован и не влияет на транскрипцию. При действии активирующих сигналов фактор связывается с определенными CRE- последовательностями ДНК, усиливая или ослабляя считывание информации с ДНК и ее реализацию. Кроме MAP-киназного пути фактор чувствителен к сигнальным путям, связанным с протеинкиназой А и кальций-кальмодулином.

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector